Тайнейший и начальнейший боярин в царстве

Михаил был избран, и Шереметев встал во главе правительства. Однако возвращение из польского плена Филарета - отца Михаила Федоровича, вскоре рукоположенного в патриархи, - на некоторое время отодвинуло Шереметева на второй план. Федор Иванович занимался самыми разными вопросами - от налаживания дипломатических связей и заключения союзов с иностранными государствами до розыска разбойников и распределения казенных денег. В 1642 году он возглавил приказ (приказ - орган государственного управления на Руси) Большой Казны, то есть фактически стал министром финансов. В его ведении находился и приказ Новой Четверти, ведавший кабацкими сборами, а также Стрелецкий, Рейтарский, Оружейный и Иноземский приказы. В общем, Шереметев был «тайнейшим и начальнейшим боярином в царстве».

Немалую роль Федор Иванович сыграл и в развитии нового для России Аптекарского приказа. Боярин отвечал за попечение об общественном здравии и борьбу с эпидемиями, а также внедрение новых лекарств, руководство работой травников и ал-химистов. Будучи судьей Аптекарского и Иноземского приказов, Шереметев поддерживал связи со многими иностранцами и старался привлечь в Россию лучших специалистов. По его ходатайству немцам разрешили строительство кирхи - первой иноверческой церкви в Москве.

Когда здоровье царя Михаила пошатнулось, Шереметев лично наблюдал за его лечением и ежедневно совещался с придворными докторами. Болезнь государя причиняла Федору Ивановичу немало тревоги. Вероятно, он испытывал к «Мише», которого когда-то семнадцатилетнем юношей и почти сиротой возвел на трон, отцовские чувства. Тем более что из собственных сыновей Шереметева к тому времени никого уже не было в живых. В последние дни боярин сам приносил царю все лекарства, прописываемые докторами. Несмотря на эту заботу, в 1645 году Михаил Романов умер у него на руках. Тогда Шереметев присягнул Алексею Михайловичу.Последние годы Шереметев хотел провести в Кирилло-Белозерском монастыре, где были похоронены все его сыновья. (В живых на момент смерти Шереметева оставались только две дочери - Евдокия, бывшая замужем за князем Никитой Ивановичем Одоевским, и Анна, принявшая схиму в Новодевичьем монастыре.) Его желание исполнилось: скончался Федор Иванович 17 февраля 1650 года, приняв за полгода до смерти монашество под именем Феодосий.Практически все свое имущество Шереметев завещал дочери Евдокии Федоровне Одоевской и внукам. Трем своим двоюродным племянникам -детям Петра Никитича Шереметева, сына казненного при Иване Грозном Никиты Васильевича, - Шереметев завещал «всего лишь» семь родовых вотчин, чтобы не таили обиду на Одоевских. И это была хорошо если одна пятая часть его состояния.